DISFUNCIONES HEPATICAS GENERALIDADES

Recopilo: Luis Miguel Hoyos Vertel. 
Enfermero Jefe, Magíster en Enfermería 
Enfermero Jefe -  Urgencias - Clínica León XIII 
Medellín - Colombia.
lmhoyosv@unal.edu.co

La disfunción hepática resultados del daño a parénquima del hígado y sus células, ya sea directamente desde enfermedades hepáticas primarias o indirectamente de la obstrucción del flujo biliar o trastornos de la circulación hepática.

Es pertinente que los  Enfermeros y Enfermeras profesionales tengan un conocimiento amplio de la fisiopatología y de este trastorno del sistema gastrointestinal, en este pequeño escrito solo vamos a describir la fisiopatología, causas, epidemiología y demás datos relacionados con dicha patología, no haremos una descripción de las intervenciones de enfermería, porque ese tema está en otro apartado de nuestro blog.

La disfunción hepática puede ser aguda o crónica, disfunción crónica es mucho más común que la aguda. Enfermedad crónica del hígado, incluyendo cirrosis, es el séptimo más causa común de muerte en los Estados Unidos entre los jóvenes y adultos de mediana edad. Más del 40% de esas muertes se asocian con alcohol. La tasa de enfermedad hepática crónica en los hombres es el doble que para las mujeres, y la enfermedad hepática crónica es más común entre Afro-americanos que los caucásicos.

Los Procesos de enfermedades que conducen a la disfunción hepatocelular puede ser causada por agentes infecciosos tales como bacterias y virus, y por anoxia, trastornos metabólicos, toxinas y medicamentos, nutrición deficiencias y estados de hipersensibilidad. La causa más común de daño del parénquima es la desnutrición, especialmente la relacionada con la alcoholismo.

Las células del parénquima responder a los agentes más nocivas mediante la sustitución glucógeno con los lípidos, produciendo infiltración grasa con o sin muerte celular o necrosis. Esto se asocia comúnmente con infiltración de células inflamatorias y crecimiento de tejido fibroso. La Célula en regeneración puede ocurrir si el proceso de la enfermedad no es demasiado tóxica para las células. El resultado de la enfermedad parenquimatosa crónica ha encogido al hígado fibrótico visto en la cirrosis. Las consecuencias de la enfermedad del hígado son numerosas y variadas.

Sus efectos finales son a menudo incapacitantes o que amenazan la vida, y su presencia es de mal agüero. El tratamiento a menudo es difícil. Entre los síntomas más comunes y significativo de la enfermedad hepática son los siguientes:

• Ictericia, como resultado de mayor concentración de bilirrubina en la sangre

• La hipertensión portal, ascitis y várices, como resultado de circulatoria cambios en el hígado enfermo y produciendo graves Hemorragias gastrointestinales y sodio marcado y la retención de líquidos

• Las deficiencias nutricionales, los cuales resultan de la incapacidad de la las células dañadas del hígado para metabolizar ciertas vitaminas y es responsable por deterioro en el funcionamiento de la central y periférico sistema nervioso y para la tendencia a sufrir hemorragias anormales

• Encefalopatía hepática o coma, lo que refleja la acumulación de amoníaco en el suero debido a metabolismo de la proteína alterada por el hígado enfermo.

HIGADO GRASO

(Esteatosis hepática) Acumulación excesiva de lípidos en los hepatocitos, que constituye la respuesta más frecuente del hígado a las agresiones.

El hígado ocupa una posición central en el metabolismo de los lípidos. Una pequeña reserva de ácidos grasos libres (AGL) de utilización rápida, absorbidos a partir de la dieta o liberados a la sangre por los quilomicrones o las células adiposas, satisface casi todos los requerimientos energéticos de un animal en ayunas. Los AGL son captados por el hígado y se suman a la reserva hepática de AGL, parte de los cuales son sintetizados por el hígado. Algunos AGL son oxidados a CO₂ en el hígado para producir energía, la mayor parte son incorporados en lípidos complejos (p. ej., triglicéridos, fosfolípidos, glucolípidos, ésteres de colesterol). Algunos de estos lípidos complejos pasan a una reserva de utilización lenta que comprende los lípidos estructurales de las células hepáticas y sus lugares de almacenamiento. La mayoría de los triglicéridos entran en una reserva activa donde se combinan con apoproteínas específicas para formar lipoproteínas (p. ej., lipoproteínas de muy baja densidad [VLDL]), que son secretadas al plasma. El hígado también es responsable de la degradación de los lípidos (p. ej., lipoproteínas de baja densidad o restos de quilomicrones).

El hígado graso se produce cuando la acumulación de lípidos supera el 5% del peso normal del hígado. En el tipo macrovesicular, grandes gotitas de grasa rellenan la célula hepática, desplazando al núcleo hacia la periferia de la célula, parecida a un adipocito. Es más frecuente que se acumulen los triglicéridos, porque su tasa de recambio es la más rápida de todos los ésteres de ácidos grasos hepáticos. La captación de AGL a partir del tejido adiposo y de la dieta no está limitada, mientras que la disposición de AGL mediante oxidación, esterificación y secreción de VLDL está restringida.

En la esteatosis hepática microvesicular se acumulan gotitas de grasa pequeñas, las células tienen un aspecto espumoso y los núcleos son centrales. Los triglicéridos se acumulan en los orgánulos subcelulares (p. ej., en el retículo endoplásmico), reflejando una alteración metabólica generalizada. La agresión a las mitocondrias limita la oxidación de los AGL, a la vez que se deprime la síntesis de apoproteínas indispensable para la secreción de las VLDL, y conduce a acumulación de triglicéridos.

En la fosfolipidosis se acumulan fosfolípidos en asociación con el uso de ciertos fármacos (p. ej., amiodarona). Las células hepáticas son grandes y espumosas.

La esteatosis microvesicular es un cuadro histológico que describe acumulaciones de microvacuolas grasas, de tamaño generalmente menor de un micrón, en el citoplasma de los hepatocitos. El aspecto clásico en la microscopía corresponde a microvesículas dispuestas en el citoplasma de los hepatocitos que no desplazan el núcleo, como en el caso de la esteatosis macrovesicular. También existe un balonamiento de hepatocitos, y puede haber esteatosis macrovesicular cuando se produce la coalescencia de múltiples microvacuolas, pero esta metamorfosis grasa puede ser panacinar o zonal.  Un aspecto importante, desde el punto de vista clínico, es que no hay correlación entre la cantidad de grasa hepática y el pronóstico, es decir, el compromiso funcional del hígado. Sin embargo, no sólo hay grasa; también se ve una tendencia a la yuxtaposición de los espacios portales y las venas centrales y puede haber cuerpos de Mallory, necrosis mínima, igual que en la esteatosis macrovesicular, colestasis e infiltrados acinares linfocitarios y de células plasmáticas; con menor frecuencia se pueden encontrar estos infiltrados linfocitarios en los espacios porta. Es decir que también hay inflamación y otros fenómenos similares a los de la esteatosis macrovesicular. El hígado graso agudo del embarazo es un episodio de insuficiencia hepática aguda, que aparece generalmente en las últimas semanas de la gestación y se caracteriza por el aspecto histológico de la esteatosis microvesicular, es decir, la acumulación de microvesículas de grasa en el citoplasma de los hepatocitos. Está claramente establecido que el tipo de grasa presente en el hígado graso agudo del embarazo corresponde a ácidos grasos libres y no a otros tipos de grasa, como los triglicéridos o el colesterol, que son propios de la esteatosis macrovesicular. La presencia de ácidos grasos libres en las microvacuolas se ha confirmado en estudios publicados        posteriormente.

ETIOLOGIA

En primer lugar están las enfermedades genético-metabólicas de la mitocondria, que se caracterizan por alteraciones de la oxidación de los lípidos, alteraciones del ciclo de la urea y defectos de la cadena respiratoria. Varios medicamentos también pueden provocar esta situación; entre ellos están el ácido valproico, la tetraciclinas, la amiodarona, el ácido acetilsalicílico y antiinflamatorios como el ibuprofeno.  También pueden provocarla algunos tóxicos y deficiencias nutritivas, como el alcohol y la deficiencia de colina. Finalmente, el hígado graso agudo del embarazo, el síndrome de Reye, la esteatohepatitis no alcohólica y la preeclampsia, que son bastante parecidos, están en el grupo sin causa aparente.

PATOGENIA

La esteatosis microvesicular se debe a alteraciones del ciclo de la betaoxidación intramitocondrial de los ácidos grasos de cadena larga; hay alteraciones de la betaoxidación en otros lugares de la célula, pero describiremos fundamentalmente ésta. La existencia de alteraciones mitocondriales está comprobada por evidencias morfológicas y por la presencia de las alteraciones metabólicas típicas.

Los triglicéridos se acumulan en el hígado a expensas de un aumento del aporte a través de la síntesis a partir de los AGL o de una disminución de su excreción en forma de VLDL a partir de los hepatocitos. El aumento de la síntesis de triglicéridos puede ser consecuencia de un aumento del aporte o de la disponibilidad de AGL (procedentes de la dieta o de la movilización a partir del tejido adiposo), a partir de acetilcoenzima A, o de la disminución de la oxidación de AGL en el hígado. La eliminación reducida de triglicéridos involucra una condensación insuficiente con apolipoproteínas, fosfolípidos y colesterol que conduce a una disminución de la secreción de VLDL.

Los diversos mecanismos posibles implicados en la patogenia del hígado graso pueden actuar solos o conjuntamente. En la obesidad está aumentado el aporte de grasa dietética o su movilización a partir del tejido adiposo. La disminución de la oxidación de los AGL puede contribuir a la esteatosis hepática inducida por la acción de tetracloruro de carbono, fósforo amarillo, hipoxia o ciertas deficiencias vitamínicas (niacina, riboflavina, ácido pantoténico). El bloqueo de la producción y secreción de lipoproteínas suele ser la principal causa de acumulación de triglicéridos en el hígado. El deterioro de la síntesis de apolipoproteínas es el factor patogénico más importante en varios tipos de hígado graso tóxico y en el hígado graso producido por malnutrición proteicocalórica. La inhibición tóxica de la síntesis proteica puede llevar a un hígado graso a través de la inhibición de la síntesis de ARNm o su traducción. En el hígado graso microvesicular, las pequeñas gotitas de triglicéridos más AGL, colesterol y fosfolípidos se acumulan en los orgánulos subcelulares. El defecto básico es desconocido, aun cuando los rasgos anatomopatológicos y clínicos son similares en cierto modo. El fundamento bioquímico puede ser una alteración en la vía oxidativa mitocondrial, que deprime la oxidación de los AGL y dificulta la síntesis de apolipoproteínas para el ensamblamiento de las VLDL.

El hígado graso puede producirse por la acumulación de otros lípidos neutros. La grasa y el colesterol (que se observa en forma de cristales romboidales birrefringentes bajo el microscopio de polarización) están presentes en la enfermedad de Wolman y en la enfermedad por almacenamiento de ésteres de colesterol. Las vacuolas grasas son pequeñas o medianas. En la enfermedad de Niemann-Pick, el fosfolípido esfingomielina se acumula en los hepatocitos y en las células de Kupffer. Las células tienen un aspecto espumoso.

En el ciclo de la betaoxidación intramitocondrial participan cuatro enzimas, de las cuales tres están contenidas en una sola proteína llamada proteína trifuncional. Los ácidos grasos de cadena larga ingresan a la mitocondria, se esterifican con acetil coenzima A por acción de la enzima 3-hidroxiacil-coenzima A y de esta manera entran en el ciclo. Cuando los ácidos grasos de cadena larga ingresan a la mitocondria y a este ciclo, en cada pasada se les retiran dos electrones, de modo que se van acortando y, posteriormente, empiezan descarboxilarse por acción de otro tipo de enzima, que es la que metaboliza los ácidos grasos de cadena corta dentro de la mitocondria.

En 1993 apareció publicado en Lancet un estudio de 11 embarazos de 5 madres, con hijos homocigotos deficientes en la enzima del metabolismo de los ácidos grasos de cadena larga (long-chain 3-hydroxyacyl coenzyme A dehydrogenase, LCHAD). Estas madres habían tenido hígado graso agudo obstétrico o síndrome de HELLP (haemolysis, elevated liver enzymes, low platelets), que estaría correlacionado con la presencia de este defecto enzimático en el recién nacido, por lo que se supuso que ellas también debían tener algún defecto de ese tipo. Con cultivos de fibroblastos se comprobó que las madres tenían un defecto en esta enzima (1). Posteriormente, se postuló que esta enzima, en niveles reducidos, puede ser un factor limitante para el ciclo de la betaoxidación, lo que conduce a una insuficiencia relativa de esta vía para responder a las demandas energéticas de la unidad materno-fetal durante las últimas semanas del embarazo. 

Actualmente se postula que algunas personas tienen una susceptibilidad genética para presentar alteraciones del ciclo de la oxidación de los ácidos grasos de cadena larga dentro de la mitocondria. En estas personas se desencadenaría una insuficiencia de este ciclo y se acumularían los ácidos grasos, lo que provocaría este cuadro      clínico.           

En los cinco últimos cinco años se ha determinado que algunos compuestos endógenos también pueden alterar la betaoxidación mitocondrial. Entre ellos están las citoquinas, las hormonas sexuales femeninas y algunos tóxicos o medicamentos. Por lo tanto, para explicar la patogenia de la enfermedad se podría plantear la hipótesis de que en algunos de los individuos las infecciones, las citoquinas o las alteraciones congénitas de las enzimas de la betaoxidación mitocondrial podrían facilitar la aparición de esteatosis microvesicular, la que podría verse favorecida por la acción simultánea de medicamentos. Si la mujer es heterocigota, tiene desde ya una insuficiencia relativa de la vía de la betaoxidación y, si se agregan otros factores que deprimen esta vía, puede aumentar más aún la acumulación de ácidos grasos libres y se produce este cuadro. En la literatura se ha planteado que el feto podría desempeñar un papel. Algunos trabajos demuestran que la unidad fetoplacentaria también podría causar en algunas mujeres la aparición de este fenómeno, aunque no se ha logrado determinar el mecanismo             participante.
 El hígado graso no se ve siempre aislado; en otra gestosis, que es la preeclampsia, también existe acumulación de microvacuolas de grasa en el hígado. En un trabajo publicado a fines de los 80 en el que se efectuaron biopsias hepáticas a mujeres con preeclampsia, se demostró que a mayor cantidad de grasa o de microvacuolas presentes en el hígado, existe mayor compromiso funcional y anatómico de este órgano. Por lo tanto, ésta es una enfermedad compleja, que puede presentarse no sólo individualmente, sino también como parte de la preeclampsia o del síndrome de HELLP.

SÍNTOMAS, SIGNOS Y DIAGNÓSTICO

El hígado graso macrovesicular se descubre muy a menudo en la exploración física como una hepatomegalia difusa, lisa y no dolorosa a la presión en un Paciente alcohólico, obeso o diabético. Puede presentarse con dolor en el hipocondrio (cuadrante superior) derecho, dolorimiento a la presión e ictericia, o puede ser la única anomalía física observada tras una muerte súbita, inesperada y presumiblemente por una causa metabólica. Existe una escasa asociación entre el hígado graso y los hallazgos anormales en las pruebas bioquímicas comúnmente utilizadas para las hepatopatías. Puede aparecer un leve aumento en la fosfatasa alcalina o las transaminasas. La ecografía, y especialmente la TC, pueden revelar el exceso de grasa. El hígado graso se diagnostica con certeza sólo mediante biopsia hepática. Dado que esta acumulación de grasa en el hígado puede indicar la acción de una hepatotoxina o la presencia de una enfermedad o una anomalía metabólica no identificadas, el diagnóstico exige una nueva evaluación del Paciente.

La degeneración grasa del hígado no alcohólica (esteatohepatitis no alcohólica) es una acumulación de grasa que suele identificarse cada vez más en el hígado de mujeres que tienden a ser obesas o diabéticas. También se produce tras la cirugía de derivación yeyunal, en la malnutrición y en asociación con ciertos fármacos (p. ej., glucocorticoides, estrógenos sintéticos, amiodarona, tamoxifeno). Puede haber hepatomegalia. El diagnóstico histológico se basa en la alteración grasa macrovesicular y en la inflamación lobulillar, acompañada a veces con fibrosis y cuerpos hialinos de Mallory. La enfermedad suele detectarse en una biopsia hepática realizada por otros motivos, generalmente en Pacientes asintomáticos que presentan un aumento doble o triple de las aminotransferasas plasmáticas. Para hacer el diagnóstico tiene que ser evidente una ingesta de alcohol insignificante. El hígado graso microvesicular tiene una presentación llamativa, con fatiga, náuseas y vómitos pronto seguidos por ictericia, hipoglucemia, coma y una coagulopatía intravascular diseminada.

METABOLISMO DEL COLESTEROL

El colesterol es un esterol de 27 carbonos muy importante en el organismo,  derivado de otro lípido llamado isopreno, y de el derivan todos los esteroles y  esteroides en general presentes en nuestro organismo.  El colesterol en  el organismo está distribuido fundamentalmente en plasma.  Generalmente  se encuentra  esterificado lo que causa una disminución  drástica de su ya de por si escasa solubilidad. La concentración en plasma es  aproximadamente de  150-200 mg/dL. En plasma circula  unido a  lipoproteínas.   También encontramos el colesterol en la  vesícula biliar formando la bilis.  Aquí el colesterol no está esterificado, a pesar de ello es muy poco soluble pero  se evita su precipitación gracias a los fosfolípidos y sales biliares. Si aumenta  demasiado la colesterolemia en la vesícula biliar,  precipitaría y daría lugar a  cálculos biliares.

Finalmente encontramos colesterol en las membranas celulares, especialmente  en las del sistema nervioso. La  función que tiene el colesterol en las  membranas es regular la fluidez de las mismas, en una membrana fluida  disminuye esta fluidez, y en una membrana demasiado rígida la aumenta.  Normalmente se encarga de disminuir la fluidez debido a la enorme fluidez de  las membranas biológicas.  A partir del colesterol derivan todos los esteroides del organismo, como las  hormonas esteroideas (sexuales y corticoides) y las sales biliares. También  hay otros intermediarios del colesterol de importancia.  La concentración de colesterol debe permanecer estable, dentro de unos  valores ya que tanto su defecto como su exceso provocan importantes  patologías.  El colesterol se ingiere en la dieta, sobre todo en tejidos de origen animal. Una  dieta normal contiene unos 200-700 mg de colesterol por ingesta. También  es posible sintetizar el colesterol endogenamente,  produciéndose  aproximadamente 600 mg diarios.  Debido a la escasa absorción en la digestión, la mayor parte del colesterol se  sintetiza endógenamente.

El colesterol se elimina fundamentalmente por  pérdidas de colesterol libre por descamación de epitelio intestinal, piel… También  eliminamos el colesterol  directamente gracias a la pérdida de derivados de éste (vitamina D, hormonas,  sales biliareS)  El colesterol no se puede degradar y por ello su  síntesis tiene una  severa  regulación. 

En personas en crecimiento existe una importante pérdida de colesterol debido  a la formación de tejidos.  Todas las células tienen capacidad para formar colesterol pero  fundamentalmente se sintetizará en hígado, órganos  reproductores, corteza  suprarrenal, intestino y tópicamente (piel).  Dentro de la célula esta síntesis se produce en parte en el citosol, y en parte en  las membranas del retículo endoplásmico.  Síntesis de colesterol  El colesterol desde un punto de vista simplificado  es un polímero de Acetil  CoA, por tanto su síntesis de colesterol tendrá dos fases importantes:

1.  Fase anaerobia. Polimerización anaerobia de Acetil CoA. Se llevará a  cabo hasta llegar a una estructura de 30 carbonos: el escualeno.

2.  Fase aerobia. Ciclación y transformación del escualeno en colesterol.  Requiere oxígeno.  Fase anaerobia  La síntesis comienza en el citosol con  Acetil CoA, que procede tanto de  hidratos de carbono, como de lípidos y proteínas. El objetivo de esta fase es,  partiendo de Acetil CoA, dar lugar a Escualeno.

1. Se unen  dos moléculas de  Acetil CoA para dar lugar a  Acetoacetil  CoA, reacción que libera una CoASH. La enzima que cataliza esta  reacción es la βββ-cetotiolasa.

2. Se incorpora al Acetoacetil CoA otra molécula de Acetil CoA para dar  lugar a hidroximetilglutaril CoA, lo que libera una CoASH. La enzima  encargada de la síntesis es la HMG CoA-sintasa.  Hasta este paso la síntesis de colesterol coincide  con la síntesis de  cuerpos cetónicos, y  se produce en el citosol (a diferencia de la  síntesis de cuerpos cetónicos que era mitocondrial).  reductasa. Esto gasta 2 moléculas de poder reductor en forma de  NADPH+H+

4. Se  activa el  mevalonato mediante tres reacciones sucesivas de  fosforilación, lo que gasta  3 ATP. Esta reacción da lugar a  3-fosfo-5- pirofosfomevalonato y transcurre gracias a quinasas sucesivas.

5. El  3-fosfo-5-pirofosfomevalonato se  descarboxila perdiendo un  fosfato para dar lugar al isopentenil-pirofosfato, lo cual es catalizado  por la pirofosfomevalonato carboxilasa.

6. El  isopentenil-pirofosfato se  isomeriza gracias a una  isomerasa específica para dar lugar al 3,3-Dimetilalil pirofosfato.

7. Una molécula de isopentenil-pirofosfato y 3,3-Dimetalil pirofosfato se  combinan para dar una molécula de 10C llamado Geranil pirofosfato

8. Al Geranil pirofosfato se le une una molécula de isopentenil hasta dar  lugar a Farnesil pirofosfato

9. El Farnesil pirofosfato se dimeriza hasta dar lugar al Escualeno.  El  escualeno es una  molécula abierta, cuyos enlaces simples tienen  capacidad giratoria similar al colesterol, pero esta estructura se debe ciclar para dar lugar a la propia molécula de colesterol.

FASE AEROBIA

Tiene lugar en el retículo endoplásmico y requiere oxigeno para cerrar los  ciclos del escualeno. Consiste en la  formación del  lanosterol, y  posteriormente la transformación de este compuesto en colesterol.   Estas moléculas circulan unidas a una proteína transportadora ya que son  enormemente insolubles.  Una vez que formamos el colesterol, éste libre y en exceso es muy perjudicial  para la célula, por lo que todo el colesterol que no se utiliza se esterifica con  un ácido graso activado y la enzima esterificante se denomina  ACAT (Acil  CoA-Colesterol-Acil-Transferasa)

3. A la  HMG CoA se le reduce su grupo carboxilo unido a la CoA,  liberándose esta, y quedando reducido este grupo carboxilo a un grupo  alcohol. El producto de esta reacción es el Mevalonato un importante  intermediario de la síntesis de colesterol, y la enzima es la HMG CoA

Bibliografia:

-          Bioquimica de Harper

-          Enfermeria Medicoquirugica de Brunner & Suddart 10 Ed

http://www.veoapuntes.com/MEDICINA/1/BIOQUIMICA%20METABOLICA/Bioquimica%20metabolica_L12.Metabolismo%20del%20colesterol.pdf